Neonatálna hemochromatóza (NH) je klinický stav, pri ktorom vzniká závažné ochorenie pečene novorodenca sprevádzané extrahepatálnou siderózou. Takmer všetky prípady NH sú následkom poškodenia pečene plodu spôsobeného gestačným aloimunitným ochorením pečene (Gestational alloimmune liver disease, skrátene GALD).
Pri GALD je žena vystavená antigénu plodu, ktorý neuznáva ako “svoj”. V reakcii na antigén plodu začína telo ženy vytvárať protilátky Imunoglobulín G (IgG), ktoré bojujú proti hepatocytom plodu. Tieto protilátky sa viažu na pečeňový antigén plodu a aktivujú terminálnu fázu komplementovej kaskády, čo vedie k poškodeniu hepatocytov a smrti. GALD môže spôsobiť vrodenú cirhózu alebo akútne zlyhanie pečene, ktoré môže, ale nemusí byť sprevádzané prebytočným ukladaním železa v tkanivách a siderózou.
Keďže NH sa často vyskytovala u súrodencov, pôvodne bola klasifikovaná ako súčasť skupiny dedičných hemochromatózových porúch. Avšak poznatky nadobudnuté v priebehu desaťročí viedli skôr k záveru, že NH sama o sebe nie je chorobou, ale dôsledkom poškodenia pečene plodu. A tak sa začalo pátranie po dedičnej chorobe pečene, ktorá môže produkovať fenotyp NH. V roku 2010 výskum ukázal, že v prípadoch NH pečeň vykazovala prejavy poškodenia hepatocytov sprostredkovaného komplementom, ktoré musí byť za daných okolností iniciované väzbou protilátky IgG na hepatocyty plodu. Toto zistenie viedlo k domnienke, že gestačná aloimunitná choroba pečene (GALD) je príčinou poškodenia pečene plodu vedúceho takmer k všetkým prípadom NH. A tiež viedlo toto zistenie k záveru, že hoci je NH vrodená a familiárna, nie je dedičná.
GALD a NH nie sú synonymá: GALD je ochorenie alebo chorobný proces spôsobujúci závažné poškodenie pečene plodu, zatiaľ čo NH je fenotypová expresia u novorodenca spôsobená ťažkým poškodením pečene počas prenatálneho vývoja, najčastejšie gestačnou aloimunitnou chorobou pečene. Okrem toho môže GALD spôsobiť ochorenie pečene, ktoré nie je sprevádzané prebytočným ukladaním železa v tkanivách, vrátane akútneho zlyhania pečene plodu a novorodenca. Preto sa GALD javí ako spektrum chorôb s NH ako bežným, nie však jediným fenotypom. Objav aloimunitnej etiológie neonatálnej hemochromatózy ovplyvnil prístupy k jeho diagnostike, liečbe a prevencii.
Na začiatku bola NH opísaná ako dedičná porucha metabolizmu železa. Zistilo sa, že deti s NH sú cirhotické, čo zvyšovalo podozrenie na vnútromaternicové poškodenie pečene. Až donedávna však príčina takéhoto poškodenia zostávala záhadou. Keďže táto porucha často postihovala súrodencov, existovala hypotéza, že ide o chybu v genetike. Avšak intenzívny výskum nepotvrdil žiaden génový lokus. Hypotézu, že príčinou ochorenia je genetická porucha, vyvracal aj opakujúci sa vzorec. Žena mohla mať viacero nepostihnutých detí predtým, ako sa jej narodilo postihnuté dieťa. Akonáhle sa jej narodilo jedno postihnuté dieťa, pravdepodobnosť, že aj každé ďalšie jej dieťa bude postihnuté, dosahovala hodnotu 90%. NH by sa vyskytla u potomkov matky pochádzajúcich od iného otca, avšak nie u potomkov otca pochádzajúcich od inej matky. Ženy, ktoré trpeli neonatálnou hemochromatózou, mohli porodiť zdravé nepostihnuté deti. A tak sa NH javila ako vrodená a familiárna, ale nie dedičná. Tento opakujúci sa vzorec viedol k hypotéze, že NH je spôsobená aloimunitnou poruchou matky prenášanou na plod.
KLINICKÉ NÁLEZY
GALD sa môže prejaviť kedykoľvek od 18. týždňa gravidity až do času 3 mesiace po pôrode. U väčšiny novorodencov pečeň zlyháva do niekoľkých hodín po narodení. NH je jednou z najbežnejších príčin zlyhania pečene v novorodeneckom období. Pre deti s GALD sú príznačné hypoglykémia, porucha zrážanlivosti krvi, hypoalbuminémia, žltačka a často sú tiež edematózne. Môžu im zlyhávať obličky a môžu trpieť znížením vylučovania moču.
Počas tehotenstva bol v týchto prípadoch často pozorovaný spomalený vnútromaternicový rast a vývoj plodu, oligohydramnióza a predčasné narodenie. V zriedkavých prípadoch môže trvať niekoľko dní až týždňov, pokým sa ochorenie pečene prejaví. Spektrum závažnosti ochorenia sa môže od prípadu k prípadu výrazne líšiť – od stavov akútneho zlyhania pečene po stavy bez klinických príznakov, hoci dieťa je postihnuté ochorením. Chorí kojenci môžu mať rôzne klinické prejavy; jedno z nich môže mať závažné prejavy ochorenia, zatiaľ čo to druhé bude bez príznakov alebo len s minimálnymi príznakmi. Zaujímavé je zistenie, že pri deťoch s NH vyšetrenie ultrazvukom ukazuje pretrvávajúcu priechodnosť spojky pupočníkovej a dolnej dutej žily. Z klinického hľadiska zatiaľ nevieme určiť presný význam tohto zistenia.
Laboratórny výskum odhalil výraznú hyperbilirubinémiu (bilirubín presahujúci 30 mg/dl) so zvýšenými podielmi konjugovaného a nekonjugovaného bilirubínu. Aminotransferázy zriedka prekračujú hodnotu 100 IU/l, zatiaľ čo hladiny alfaproteínov sú veľmi vysoké (100 000 – 600 000 ng/ml). Vyšetrenia hladiny železa odhalili vysokú hladinu feritínu v sére (>800 ng/ml), nízku hladinu transferínu a vysokú saturáciu železa. Hladiny feritínu v sére sú citlivým ukazovateľom NH, avšak nie sú dostatočne špecifické, keďže pri mnohých iných ochoreniach pečene vykazujú výsledky vyšetrení podobné hladiny.
GALD (a GALD-NH) by mala byť na začiatku zoznamu možných príčin akútneho zlyhania pečene u novorodencov. Medzi ďalšie procesy, ktoré môžu spôsobiť neonatálne zlyhanie pečene, patria mitochondriálne ochorenia, poruchy syntézy žlčových kyselín, tyrozinémia, hemofagocytárna lymfohistiocytóza, mutácie génov ABCB11, dedičná galaktozémia, dedičná intolerancia fruktózy a rôzne infekcie.
Z klinického hľadiska sú deti s NH jedinečné v tom, že vykazujú známky prenatálnych poškodení a novorodeneckého zlyhania pečene. Majú extrémnu poruchu zrážanlivosti krvi, a zároveň majú nízku hladinu aminotransferáz v sére (na rozdiel od kojencov s akútnym zlyhaním pečene spôsobeným vírusom, ktorí majú extrémne vysoké hladiny aminotransferázy v sére). Kojenciom s GALD-NH môže byť kvôli zvýšenej hladine tyrozínu nesprávne diagnostikovaná tyrozinémia, avšak títo nemajú sukcinylacetón v moči. Kojencom s NH môže byť tiež nesprávne diagnostikovaná porucha syntézy žlčových kyselín, hoci hmotnostná spektometria v ich sére a moči nepotvrdí prítomnosť klasického vzorca metabolitov žlče. Kojenci s GALD-NH by tiež nemali mať výrazne zvýšenú hladinu laktátu, ako je to príznačné pre kojencov s mitochondriálnymi abnormalitami.
DIAGNOSTIKA
Podozrenie na GALD by sa malo preveriť u kojencov, u ktorých sa prejavuje ochorenie pečene pred narodením alebo bezprostredne po ňom. Malo by sa tiež preveriť v prípade narodenia mŕtveho dieťaťa bez predchádzajúcej indikácie, neonatálneho úmrtia plodu alebo úmrtia novorodenca krátko po pôrode. Je pravdepodobné, že množstvo prípadov GALD nebolo nikdy správne diagnostikovaných. V prípade narodenia mŕtveho dieťaťa alebo neonatálneho úmrtia plodu špecialisti málokedy berú do úvahy možnosť, že by príčinou úmrtia mohla byť GALD. Podobné to môže byť u detí, ktoré sa narodia živé a pri ktorých si špecialisti môžu symptómy zlyhania pečene spliesť s celkovou sepsou. Lekári tiež môžu mať problémy s diagnostikovaním NH kvôli nedostatočnému medicínskemu vybaveniu. Globálna znalosť tejto poruchy a širokého spektra jej prejavov môže prispieť k zvýšeniu počtu presne diagnostikovaných prípadov.
Diagnostikovanie NH závisí od diagnostikovania extrahepatálnej siderózy: stav je definovaný súčasným výskytom oboch diagnóz – závažného ochorenia pečene a extrahepatálnej siderózy. Samotná sideróza nie je indikáciou, pretože normálna pečeň novorodenca môže obsahovať významné množstvo železa (avšak skúsený patológ spozná jeho kvantitatívnu odlišnosť). Okrem toho, patologická hepatálna sideróza môže sprevádzať viacero iných ochorení pečene u novorodencov. Zatiaľ sa nepodarilo určiť hodnotu obsahu železa v pečeni, ktorá by jasne odlišovala NH od iných príčin prebytočného ukladania železa v tkanivách u novorodencov. A zároveň absencia siderózy pečene nevylučuje automaticky NH, pretože niektoré deti s GALD môžu trpieť akútnym poškodením bez zvýšeného ukladania železa v tkanivách a ďalšie prípady GALD sú spojené s úplnou deštrukciou hepatocytov, čo vylučuje hepatálnu siderózu.
Extrahepatálna sideróza u živých kojencov sa prejavuje sfarbením železa (pruská modrá, Perlovo sfarbenie) v tkanivách napadnutých siderózou alebo obrazom na magnetickej rezonancii (MRI). Žľazové tkanivo obsahujúce železo sa najľahšie dá získať biopsiou ústnej sliznice. Operácia je minimálne invazívna a ak ju vykoná kompetentný ústny chirurg, neočakávame žiadne komplikácie. Krvácanie, ktoré môže byť potenciálne zhoršené zníženou zrážanlivosťou krvi, je možné kontrolovať lokálnymi opatreniami a nepredstavuje v žiadnom prípade vážne ohrozenie. Taktiež nie je potrebné podávať vopred mrazenú čerstvú plazmu ani rekombinantný faktor VII. Je nevyhnutné získať vzorku, ktorá obsahuje submukózne žľazy. MRI s relaxačným časom T2 možno tiež využiť pri diagnostike siderózy, pretože tkanivo s obsahom železa má inú magnetickú citlivosť ako normálne tkanivo, najmä tkanivo v pečeni a pankrease. Hoci neboli vykonané žiadne oficiálne výskumy, podľa našich skúseností je možné využiť oba postupy – dôsledne vykonanú perorálnu biopsiu alebo vyšetrenie MRI s relaxačným časom T2 – na preukázanie abnormálneho obsahu železa v tkanivách v 60% prípadov, pri ktorých bola NH preukázaná pitvou. Spoločne majú citlivosť, ktorá sa blíži k 80%.
LIEČBA
Literatúra naznačuje, že prognóza prípadov závažného NH bez zásahu je veľmi zlá. V minulosti sa pri liečbe používal kokteil antioxidantov a chelát železa, keďže vychádzala z predpokladu, že ide o sekundárne poškodenie pečene k oxidačnému poškodeniu spôsobenému zvýšenou hladinou železa. Miera prežitia pri tomto liečebnom režime bola mizivá na úrovni len 10 – 20%. Po zistení, že NH je spôsobovaný GALD, bol nasadený nový liečebný režim využívajúci kombináciu dvojnásobnej transfúzie pre odstránenie existujúcej reaktívnej protilátky, po ktorej nasledovalo okamžité intravenózne podanie zvýšenej dávky imunoglobulínu (IVIG) (1g/kg), ktoré blokuje aktiváciu komplementu vyvolanú protilátkou. Publikované skúsenosti s týmto liečebným režimom ukazujú výrazné zlepšenie miery prežitia v porovnaní s predchádzajúcimi štatistikami. Zo 16 liečených kojencov prežilo 12 pacientov (75%) bez transplantácie pečene v porovnaní so 17% pacientov z predchádzajúcich štatistík ( P <0,001). Zostávajúce štyri deti zomreli, dve bez transplantácie pečene a dve po transplantácii pečene. Nepublikované skúsenosti (údaje zozbierané v našom centre) zahŕňajú viac ako 50 detí liečených pomocou IVIG s transfúziou alebo bez nej. Miera prežitia týchto pacientov je viac ako 80% bez transplantácie pečene. Zdá sa teda, že táto nová terapia predstavuje významné zvýšenie miery prežitia pri liečbe NH. Je možné ju využiť aj v tých najjednoduchších podmienkach medicínskeho vybavenia. Sepsa a ďalšie katastrofické udalosti, ktoré sa vyskytnú, sú hlavnou príčinou zlyhania liečby u 20% pacientov.
Odporúčame, aby sa každému dieťaťu so zlyhaním pečene podávala jedna dávka IVIG ešte prv, ako začnete zvažovať NH. Táto liečba je bezpečná a jedna dávka predstavuje pre novorodenca len malé riziko bez ohľadu na etiológiu ochorenia. Ak sa preukáže, že dieťa trpí NH a jeho stav sa nezlepší, je potrebné vykonať transfúziu s následným podaním druhej dávky IVIG. Normalizácia medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) môže trvať 4 – 6 týždňov, pretože táto terapia znižuje pretrvávajúce poškodenie spôsobené imunitnou reakciou, ale nie je v jej silách zvrátiť už predtým vzniknuté ochorenie pečene.
Dlhodobo predstavuje NH častú indikáciu transplantácie pečene v prvých 3 mesiacoch života. U týchto pacientov je však transplantácia nesmierne náročná vzhľadom na to, že ide často o nedonosené a predčasne narodené deti s nedostačujúcimi telesnými parametrami a multiorgánovým zlyhaním. Celková miera prežitia detí s transplantáciou pečene z dôvodu indikácie NH je približne 35%. Načasovanie transplantácie pečene u týchto pacientov je ťažké. Transplantáciu lekári zvažujú najmä vtedy, keď očividne zlyháva naordinovaná starostlivosť a liečba. Avšak naordinovaná starostlivosť a liečba zlyhávajú často kvôli okolnostiam, ktoré zároveň znemožňujú transplantáciu (súbežná infekcia, intrakraniálne krvácanie, multiorgánové zlyhanie). Ak sa uskutoční transplantácia pečene, nie je možné zistiť, či by naordinovaná starostlivosť a liečba skutočne zlyhali. Pri prijímaní rozhodnutia o transplantácii pečene sa preto musí postupovať opatrne.
Existuje niekoľko publikovaných štúdií o dlhodobých výsledkoch kojencov, ktorí sú liečení na NH. Podľa našich skúseností sa kojenci zotavujú dostatočne na to, aby mohli ísť domov, počas 1 až 4 mesiacov. Avšak úplné zotavenie pečene môže trvať 2 až 4 roky. V dvoch prípadoch dokonca biopsia pečene preukázala zvrátenie cirhózy, čo naznačuje, že pečeň novorodenca je schopná sa zotaviť aj zo závažnejších poškodení.
PREVENCIA
Ak sa žene narodí jedno dieťa trpiace NH, pravdepodobnosť, že aj každé ďalšie jej dieťa bude postihnuté, je vyššia ako 90%.
Opätovnému výskytu závažného NH však možno predísť podávaním liečby IVIG počas tehotenstva. Odporúčame, aby bola žene počas nasledujúceho tehotenstva podávaná liečba IVIG 1g/kg telesnej hmotnosti (maximálne 60g) v 14. a 16. týždni, a potom týždenne od 18. týždňa tehotenstva až do jeho ukončenia. V našom centre máme záznamy 140 tehotenstiev, pri ktorých bola podávaná táto liečba, pričom 99% z týchto prípadov skončilo s dobrým výsledkom. Jedno tehotenstvo sa skončilo predčasne v 22. týždni kvôli závažnej akútnej GALD (liečba tejto ženy sa začala v 18. týždni podľa pokynov platných pred zavedením vyššie opísanej liečby). Dve deti sa narodili predčasne v 26. a 32. týždni a obe prežili bez následkov. Všetky ostatné deti sa narodili v riadnom termíne bez známok pôrodných komplikácií alebo ochorenia pečene. Päť detí trpelo počas detstva klinickým ochorením pečene. Štyri z týchto detí sa úplne uzdravili, jedno zomrelo vo veku 2 mesiacov v dôsledku pridruženého ochorenia po vírusovej encefalomyelitíde. Úspech tejto preventívnej liečby je podnetom pre určenie diagnózy pri každom postihnutom dieťati a pri každom narodení mŕtveho plodu, vďaka čomu môže mať rodina v budúcnosti zdravé dieťa.
GALD je najčastejšou príčinou akútneho ochorenia pečene u novorodencov a mala by sa brať do úvahy vo všetkých prípadoch závažného poškodenia pečene plodu, ako aj v prípade narodenia mŕtvych detí, neonatálneho úmrtia plodu a skorej postnatálnej smrti. Je pravdepodobné, že kvôli nedostatočnej diagnostike nie sú zdokumentované všetky prípady tohto ochorenia. Diagnostika spočíva v preukázaní extrahepatálnej siderózy, ktorá indikuje NH, ktorá je takmer vždy spôsobená GALD. Ak matka porodila dieťa trpiace NH, riziko recidívy ochorenia pri ďalších potomkoch je veľmi vysoké, preto je potrebné podávať matke liečbu IVIG počas všetkých budúcich tehotenstiev.
Hoci sme sa o NH za posledných päť rokov dozvedeli veľa, stále zostáva veľa nezodpovedaných otázok. Ako získava fetálny antigén expozíciu v obehu matky? Prečo existuje také široké spektrum chorôb počínajúc narodením mŕtveho plodu a predčasným ukončením tehotenstva cez akútne zlyhanie pečene pri narodení až po vrodenú cirhózu pečene? Prečo u niektorých postihnutých kojencov dochádza iba k sideróze pečene, zatiaľ čo iné majú rozsiahlu extrahepatálnu siderózu? Pre ďalšie štúdium tohto ochorenia je potrebné vyvinúť vhodný živočíšny model, ktorý umožní manipuláciu s genetickými faktormi a faktormi citlivosti na životné prostredie.
